马兜铃酸肾毒性探因

含马兜铃酸的中草药肾毒性问题已引起国内外学者的广泛关注，特别是在近2年内，国家食品药品监督管理局下文取消了关木通、广防己、青木香三味含马兜铃酸的中药药用标准之后，含马兜铃酸类中药成了众矢之的，医院药房的中药屉斗里早已不见其踪影，医师在处方时也尽量回避使用，药厂科研单位在中药品种研制申报及医院中药制剂报批时也及时换下含有马兜铃酸的中药。笔者认为，探讨含有马兜铃酸药物的肾毒性的原因，有助于我们理性对待一问题。

简要历史回顾

1993年，比利时学者Vanherweghem报道，部分女性服用了含有广防己的减肥药“苗条丸”后，出现慢性肾功能衰竭，病理学表现为弥漫性肾间质纤维化，即使停止用药也难以恢复。1998年，英国发现2例因治疗湿疹而服用含马兜铃酸中药引起肾功能衰竭的病例。此后，日本、美国、加拿大、澳大利亚、法国等国家也先后报道了一些类似病例。

1999年，英国药物安全委员会（CSM）建议应立即禁止使用含有马兜铃的中草药，同时英国医药管理局（MCA）也提出了对马兜铃在全英范围内进行暂时性禁用。不久，MCA对含马兜铃的中草药成品实行无限期禁用。

2000年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）命令停止进口、制造和销售已知含有和怀疑含有马兜铃酸的原料和成品，结果多达70余种中药材被列入名单。

2000年11月，世界卫生组织（WHO）在其药物通讯中发出类似的警告，西班牙、奥地利、埃及、马来西亚、菲律宾、日本等国纷纷效仿。

2003年4月，国家食品药品监督管理局取消了关木通的药用标准；2004年8月又取消了广防己、青木香的药用标准，并对含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂严格按处方药管理。

引起“马兜铃酸肾病”的原因

1．剂量的不合理

中国药典对所用中药饮片都作了严格的用量限定，如《中国药典》2000年版所规定的关木通和广防己日用量分别为3～6g和4.5～9g。如果按马兜铃酸含量为0.1％计，全部被吸收也只有3～9mg，即0.05～0.15mg/kg，与现时的一些实验研究报道的用3～5mg/kg马兜铃酸的量相比，相差约50倍，在国内外报道引起急性肾功能衰竭的剂量也比较大，约超过中国药典规定的20～50倍。

2. 疗程的不合理

比利时中毒的错服广防己平均时间长达12月；国内有患者长年服用如龙胆泻肝丸，最长20余年。依据中医理论，“中病即止”和“效必方”的原则，不可能也不应该让病人长期服用同药物。

3. 医生用药并未遵循传统中药的使用原则

引发所谓“中草药肾病”的减肥药“苗条丸”，其配方包含了芬氟拉明、安菲拉酮、波希鼠李皮、颠茄浸膏、乙酰唑胺、防己、厚朴。西药与中药混用，根本看不出传统中医理论中“理、法、方、药”的指导原则。而且芬氟拉明、安菲拉酮也可以引起肾脏损害。最近西方的一些非华人学者也已经注意到中医使用马兜铃酸类药物千余年没有发生安全问题的客观事实，并且撰文指出：所有发生马兜铃肾病问题的病例，都与训练有素的中医无关，真正的中医在英国用其治疗湿疹时没有出现所谓的马兜铃酸肾病或引起其它副作用。

4. 对于药物肾损害的危险因素缺乏了解

在存在肾损害的危险因素时（如患者有高龄、腹泻、减肥、原发性肾脏疾病和糖尿病等）使用药物，会增加药物肾损害的可能。特别是原有慢性肾小球疾病，因服用中药偏方，短期内肾功能快速坏转而进入不可逆状态者在临床资料中屡见不鲜。

5. 个体差异

对于体质差异所导致的致敏性损害，中西药物都难以避免，过敏就可能伤及肾脏等脏器。虽然中草药在世界各地都有使用，而且引起急、慢性肾损害者在不少国家都曾有零星的报道，但诸如比利时所报道的大范围的中毒现象在其他国家并未发生。即便在比利时，在其数千名服同样减肥药者中，也仅百余例发生肾脏损害。“马兜铃酸肾病”发生多为中、老年人，尤以中年以上女性居多。这说明服药反应存在着个体差异，有肾脏实质性疾病的患者反应更为敏感。

法定剂量含马兜铃酸中药的肾毒性

国内近年来关于含马兜铃酸中药的肾脏毒性的实验研究报道逐年增多。有人用关木通小白鼠灌胃相当于成人口服剂量200g连续1周；给大鼠灌胃关木通每日60g/kg，连续3～5日；用关木通中提取的马兜铃酸Ⅰ给大鼠连续3天灌胃50、100、200mg/kg，均能造成的急性肾功能异常和肾脏组织形态学病变。从上述研究来看，其剂量均远远高出《中国药典》规定的剂量范围。以关木通为例，《药典》剂量为3～6g/日，上述动物实验中使用的最低剂量相当于药典规定人用剂量高限的24倍，高者达100倍。临床上木通致急性肾功能衰竭的患者也常常是超量服药引起的，有的一日服药剂量高达100～200g，为药典剂量的16～32倍。

这些都让我们提出疑问：药典规定剂量的含马兜铃酸中药是否同样具有肾毒性？文献报道相关的研究不多。有人用药典剂量的关木通给大鼠灌胃，进行了两个月的观察，结果该组的血肌酐、尿酶、尿糖和尿蛋白与正常对照组之间都无统计学意义上的差异；光镜下亦未能发现明显的肾小管间质的病变，纤连蛋白在肾间质的分布完全正常。按药典推荐剂量的广防己对大鼠进行灌胃8周，血肌酐、尿素氮以及24h尿蛋白定量均在正常范围，与正常对照组相比均无显著差异，肾脏形态学检查亦未见任何异常。我们进行的研究也发现，给予药典剂量的大鼠观察12周未见肾脏损害，停药2周后同样未见肾损害的现象。因而笔者认为按照中医理论和药典剂量应用广防己是安全的。

梅全喜 高玉桥

广州中医药大学中山附属医院

胡世林

中国中医科学院中药研究所