客观看待高血压疫苗研究

近年来，随着科学研究的进步，人们发现许多疾病都与免疫反应有关，像糖尿病、动脉硬化、某些心脑血管疾病等非感染性疾病的发生也与某些体内抗原物质的出现有关。基于这种理论，非感染性疾病的治疗性疫苗研发成为科研人员探索的新方向。日前，一项治疗高血压的疫苗研究获得新进展。有关治疗性疫苗，尤其是用于治疗高血压疫苗的研发，再次进入业内人士的视线。

高血压疫苗浮出水面

近期的《柳叶刀》杂志刊登的一篇报告称，瑞士某制药公司一项有关高血压疫苗的临床试验研究获得进展：它具有持续将近4个月的降压效果。研究人员甚至称，这项测试高血压疫苗的安全性及耐受性的小型研究结果如果能够得到进一步试验支持的话，高血压疫苗有可能成为常规药物治疗的重要替代品。

这种疫苗是以血管紧张素Ⅱ为靶点的，后者是一种能够收缩血管及升高血压的物质。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）可以通过减慢从血管紧张素Ⅰ到血管紧张素Ⅱ的转化，来减少血液中血管紧张素Ⅱ的生成；血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）可以阻止血管紧张素Ⅱ与这些受体产生作用，从而阻止血管的收缩。ACEI和ARBs目前都是临床常用的口服降压药物。研究者介绍，他们使用了一种病毒样的颗粒，在化学结构上将其与血管紧张素Ⅱ结合，这样人体会对血管紧张素Ⅱ产生强烈的抗体反应，从而降低血液中血管紧张素的含量。

在这项试验中，72名轻度到中度高血压患者被注射了100微克或300微克的疫苗或者安慰剂。在0、4及12周时进行疫苗注射后，注射疫苗的患者对血管紧张素Ⅱ产生了强烈的抗体反应，在那些注射较高剂量疫苗的患者中抗体反应更加明显。第14周的结果显示，血压控制水平与安慰剂组相比，注射300微克疫苗的患者白天收缩压下降了5.6毫米汞柱，舒张压下降了2.8毫米汞柱。

这种疫苗可在黎明时分发挥最显著的作用，而这个时候被认为是高血压患者的“魔鬼时刻”，因为此时心脏病发作及中风的危险性会增高。在注射300微克疫苗的受试组中，在清晨5~8点的典型血压波动变得缓和了。

研究者表示，该疫苗产生的抗体就像海绵一样，当夜间产生少量的血管紧张素Ⅱ时，海绵就腾空了，所以它可以吸收在黎明产生的全部血管紧张素Ⅱ。

与ACEI及ARBs会造成肾素的大幅度增多相比，该疫苗的另外一个特点是仅造成肾素的小幅度增加。肾素是一种被认为会引起炎症的酶，并且可能会造成肾衰竭。

谨慎看待高血压疫苗

“如果疫苗降压效果确切，而且能够维持4个月的话，应该有一部分患者会接受它，虽然人们对口服药物的依从性要好于注射剂，但是疫苗毕竟方便了许多。”北京市石景山医院心血管内科的一位临床医生说。

“高血压需要长期服药，患者的依从性比较差。有的患者吃一段时间，看到血压降下去了，觉得每天吃药麻烦，或者怕出现不良反应，就自作主张停药或者不再严格按照医嘱用药。”北京安贞医院的温绍君教授也表示了同样的观点：“如果疫苗可以持续较长时间降压效果的话，也许可以改善部分高血压患者的依从性。”

“但是现在看来，疫苗的起效时间还没有确切的数据，这是个问题。如果初次注射后一两天之内就起效，对于中轻度高血压患者也许问题还不大，但是如果起效时间再晚一些，就必须要联合其他药物了。”北京市石景山医院心血管内科的这位临床医生表示，其实，临床医生对于新治疗手段最关注的就是疗效是否确切，以及是否有严重的药品不良反应。但是，目前看来，该疫苗尚没有此方面的信息，因而很难对其做出更深入的评价。

他解释说：“这个临床试验中，与那些注射安慰剂的患者相比，注射300微克疫苗的患者白天收缩压明显下降了5.6毫米汞柱，舒张压下降了2.8毫米汞柱，降低的血压是否有意义得看基础血压水平，现在不好判定。这个临床试验结果只是给我们一种提示，疫苗可能具有降压效果，但是因为没有提供P值，很难确定有没有意义。”

同时，温绍君教授表示，高血压疫苗研究获得进展当然是一个好消息，至少它为高血压的治疗提供了一个新的途径，但是治疗高血压的目标不仅仅是降低血压，还要保护心、脑、肾等重要器官。疫苗是否有这个作用尚需进一步研究，现替代目前的降压药物还为时过早。他指出，高血压是一种多原因的复杂疾病，目前临床所用的降压药物有多种，例如，利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等，这些药物通过多种不同的途径发挥作用。而这个疫苗是以血管紧张素Ⅱ为靶点发挥作用的，只能算是其中的一个途径。

另外，温绍君教授指出，目前临床治疗高血压强调个性化用药，即根据每一个患者的具体情况选择用药方案。该高血压疫苗可能对与血管紧张素Ⅱ敏感类型的患者比较适用，但并不能保证对所有的患者都能够有效。“况且，既然是疫苗，肯定就涉及到免疫反应，其安全性目前还很难评价。”

不仅临床医学专家，药物研发人员也对此抱谨慎态度。他们认为，高血压疫苗包括安全性、稳定性在内的许多问题亟待解决，而且这些问题不仅仅是存在于非感染性疾病的治疗性疫苗研发之中。

据了解，目前，治疗性疫苗有Corixa公司开发的Melacine黑色素瘤疫苗及AVAX技术公司的M-Vax黑素瘤疫苗分别在加拿大及澳大利亚上市。其他还有多个癌症治疗性疫苗进入临床阶段，但是距离上市还有相当长的路要走。而曾经有过报道的用于糖尿病、肝纤维化、阿尔茨海默病等疾病的治疗性疫苗，大多数还只是实验室里“小苗”。这些小苗要最终成长为大树，仍然需要时间。

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治疗性疫苗是利用疫苗来诱导和增强抗体特定的免疫反应，以达到有效控制病情的目的。与给予健康成人和儿童、把安全性和价格放在首要位置的预防性疫苗不同，治疗性疫苗的潜在应用对象是慢性病，例如癌症、心血管病和神经变性疾病，而对这些用现有治疗药治疗效果不佳的患者，疗效则是主要的目标。

目前，在开发中的治疗性疫苗可大体分为三类：1)增强患者正常免疫应答以抑制病原性微生物或异常细胞过程的治疗性疫苗；2)下调(如在过敏、类风湿关节炎和糖尿病中的)异常免疫反应的治疗性疫苗；3)诱导(如在动脉粥样硬化症、高血压或阿尔茨海默症中的)对特定内源疾病介导体免疫应答的治疗性疫苗。