“治病”与“致毒”的距离（一）

牛黄解毒丸，是有800年历史的名药。牛黄解毒片系由牛黄解毒丸改变剂型研制而成，是许多家庭常备的“祛火药”。近些年来，牛黄解毒片不良反应或事件发生有上升趋势，引起了专家学者的注意。是什么原因导致这个“清热解毒”的名方频发安全问题？如何避免类似龙胆泻肝丸事件的再次发生，既保护这个经典名方不再重蹈龙胆泻肝丸的覆辙，又保证人民的用药安全，成为摆在中医药工作者面前的一个新的命题。

资料显示：牛黄解毒片存在安全隐患

牛黄解毒片是清热解毒的名方，因其疗效较好，至今仍为临床常用药物。近年来，有关牛黄解毒片引发安全性问题的报道屡屡出现。

国家食品药品监督管理局药品评价中心药品不良反应监测处从上个世纪90年代末开始关注牛黄解毒片（丸）的安全性问题。据该中心张力博士介绍，从1960年到现在，我国医药卫生期刊上报道的牛黄解毒片不良反应或事件病例约为70余例，常见不良反应主要为过敏反应和长期大量服用引起的慢性砷中毒症状，其中严重的不良反应主要表现为重症药疹或固定药疹、过敏性休克、肝损害和成瘾性等。更应引起注意的是，牛黄解毒片使用说明书上并没有注明药物不良反应，也缺乏安全性问题警示语，甚至未注明疗程，仅在禁忌中注明“孕妇禁用”。虽然该药在我国是作为处方药进行管理，但由于用药习惯的延续，牛黄解毒片还是成为部分患者的家庭常备药物，很多患者在服用此药时并未在医生指导下进行，且往往随意增加药量、延长用药时间。

据悉，牛黄解毒片的安全性问题也引起了国外药品监管部门的关注。2003年，新西兰卫生部政府网站就公布了由于牛黄解毒片中含有砷而被召回的消息，并提出砷盐可导致严重的恶心呕吐、皮肤损害、出血性肠胃炎、心律失常、贫血、周围神经病变、抽搐和麻痹等不良反应。

现场调查：患者不知道解毒片会“致毒”

“牛黄解毒片还会引起不良反应？没人告诉我们。”几乎所有在药店购买牛黄解毒片的人，在被问及是否了解该药的不良反应时，都会这样惊讶。

记者在一家大型药店调查时，在20分钟的时间里，就有两个人前来购买牛黄解毒片，他们要治的多是便秘、咽喉肿痛、牙龈肿痛、口舌生疮等“上火”的症状。购买此药的原因多是“以前听别人说的，自己也试用过，觉得很好使。”

和他们一样惊讶的还有药店的药师。记者要求购买此药时，药店的药师倒是问了一些症状，但并没有提及不良反应。只是当记者反复询问服用该药是否有不良反应时，才指出是药三分毒，不要长期服用。至于牛黄解毒片究竟会引起何种不良反应，造成这种不良反应的主要原因，如何避免不良反应的发生等，均不了解。

据了解，在北京相当一部分牛黄解毒片是由药店出售的。除了患者特别要求，临床医生很少开牛黄解毒片给患者，有些医院药房里根本就没有这个药。一位三甲医院的中医医生告诉记者，牛黄解毒片具有清泻三焦实火、清肺胃实热、荡涤积滞的作用，其药性较为猛烈，不适于年老、年幼或体弱患者。因此临床上若有此类症状的患者，他们往往开汤药或者一些外用药。对于有这类症状的年轻人，则给予西药或外用药治疗。

溯源发现：雄黄是引起牛黄解毒片安全问题的主要原因

今年第三期《药物警戒杂志》上，北京中医药大学姜良铎教授报道了一位两年前因长期大剂量服用牛黄解毒片引起砷中毒病例。时隔两年，姜良铎依然对那个病例记忆犹新。刚刚20出头的女孩子，全身的皮肤却似癞蛤蟆似的斑斑点点，而且还出现了肝功能的损害。姜良铎指出，雄黄可能是引起牛黄解毒片（丸）安全性问题的主要原因。

据介绍，雄黄始载于《神农本草经》，古医籍记载主要用于治疗疮疡、解毒（均为外用）和服食（炼治服用）。雄黄的主要成分是二硫化二砷，若牛黄解毒片(丸)炮制、制备和储存不当，可能导致雄黄中二硫化二砷氧化为有毒的三氧化二砷。砷及其化合物对人体各系统的毒性反应表现为急性和慢性毒性，另外砷还有细胞毒作用，致突变性、致畸性及致癌性。慢性砷中毒患者更易发生皮肤的恶性肿瘤。

目前我国已批准上市的产品中，有牛黄解毒片（丸）、康氏牛黄解毒片（丸）和京制牛黄解毒片（丸）3个名称类似的品种。除京制牛黄解毒片（丸）外，其他两个品种均含有雄黄。目前牛黄解毒片（丸）和康氏牛黄解毒片（丸）作为处方药管理，京制牛黄解毒片（丸）作为非处方药管理。

张力博士强调，应从雄黄和牛黄解毒丸使用的历史沿革认识相关安全性问题。从雄黄的历史沿革和性味来讲，牛黄解毒丸最早记载于明代。1155年，薛铠在《保婴撮要》一书中首创牛黄解毒丸，组方为：牛黄三钱，甘草、金银花各一两，草河车五钱。主治胎毒疮疖，一切疮疡。该方亦被收载于明代名医王肯堂《证治准绳》中。但最初，该方并不含雄黄。含雄黄方的牛黄解毒丸始见于100年后《咽喉脉证通论》一书。2005年版《中国药典》记载，牛黄解毒丸（片）处方为牛黄5克、雄黄50克、石膏200克、大黄200克、黄芩150克、桔梗100克、冰片25克、甘草50克。历史上用雄黄治疗疮疡、口舌生疮主要应为外用。张力认为，古医籍“解毒”之“毒”，主要指“虫毒”、“秽毒”，取的雄黄辛香走窜之性，可以辟秽解毒，消痰涎惊痫，而非如今“解毒”（解火热之毒）之意。且雄黄性温，不可能有清热的作用。从牛黄解毒丸组方分析，其清热解毒之功，主要在牛黄、生石膏、大黄和黄芩，而不在于雄黄。雄黄的毒性，多数本草著作均有记载，因服食中毒严重，古人早已禁止其单味药大剂量服用。《中国药典》2005年版收载雄黄，也已经注明其“内服宜慎、不可久服、孕妇禁用”。

研究分析：3大因素致其安全性问题

不合理用药

姜良铎在临床观察中发现，不合理用药成为导致牛黄解毒片出现安全性问题的主要原因。不合理用药是指未按药品说明书规定用药，盲目增大用药剂量，延长用药时间。姜良铎报道的上述病例，一天服用量超20片。有研究人员在研究牛黄解毒片安全性问题与不合理用药关系时发现，29例出现牛黄解毒片（丸）副作用和中毒反应的患者中，18例是因为超量用药引起。不合理用药也是导致严重不良事件及成瘾性的主要原因。姜良铎给记者拿出一本《国家非处方药专论》，作为编写此书的专家之一，姜老对每一味药的使用注意事项都字斟句酌，使用多长时间，出现何种情况停药或就诊等都详细说明。由于我国缺乏对中药安全性研究的投入，姜老和专家们只能利用他们几十年的临床用药经验，告诫患者如何才能保证用药安全。可惜的是，他们的良苦用心并未引起使用者的足够重视。

患者因素

研究人员在总结58例因服用牛黄解毒片（丸）发生不良反应的病例时发现，不良反应与患者的过敏体质因素有密切关系，发现不论年龄大小,牛黄解毒片用药超量与否，有过敏体质患者都可引起不良反应。姜良铎指出，老年人、妇女、儿童和有肝脏、肾脏、神经系统、心血管系统等方面疾病的人容易发生药物不良反应。因此，为防止因患者机体差异而造成不良反应，对年老、年幼或体弱患者，应降低给药剂量，减少服药次数；对过敏性体质患者，用药前应详细询问其用药史和过敏史，医生应提醒患者不要再服用该种或该类药品，以避免不良反应的再次发生。

药品因素

湖南省药品不良反应监测中心主任赵胜利指出，药品质量、辅料种类及制备工艺也是影响该药不良反应发生的因素。这是因为雄黄水飞入药后，若受热易氧化成有毒的三氧化二砷（砒霜），其毒害作用可影响到神经系统、消化系统和泌尿系统等。