从“齐二药事件”看药物中辅料与溶剂的安全性

为保证生物活性物质(药物)临床应用的有效性与安全性,要求药物在应用时能做到定量化,保证应用时药物不但具稳定性,而且要具一定外形与合适的给药途径,易于应用以及恒定吸收速度与吸收量。这样就需将药物与不同辅料及溶剂制成各种剂型以供临床应用。以往未对这些辅料与溶剂的安全性问题给予足够的重视,近日随着齐齐哈尔第二制药有限公司亮菌甲素注射液中以二甘醇(二乙二醇)假冒丙二醇的假药事件出现,药用辅料与溶剂安全性问题成了人们关注的重点。本文拟对广泛用于治疗冠心病的硝酸酯类静脉注射液中作为增溶剂与稳定剂的丙二醇的安全性作一评述。

丙二醇的安全性令人堪忧

中国药典2005年版第896页收载有丙二醇。在国内,作为药用辅料与溶剂,人们对丙二醇的毒性并未有充分认识,在临床用药需知一书中也未收载本品,更无对本品临床用药剂量或对其在成品中残留量的检验作出规定,也未对其不良反应予以关注。

事实上,在国外,早在上世纪三十年代开始就着手对丙二醇安全性进行了深入的研究,积累了大量资料,目前已发表的相关安全性及临床研究文献有160多篇。上世纪70年代,G.Martin在儿科杂志撰文指出,液体剂型中的丙二醇具潜在毒性问题。1978年K.Arulananthan报道了丙二醇的中枢毒性。此后1985~1988年间,Demey及其合作者报道静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂可引起高渗不良反应、溶血、乳酸性酸中毒以及中枢神经功能障碍。Fligner报告了局部应用含有丙二醇磺胺嘧啶银盐于烧伤病员,由于丙二醇的透皮吸收,血中丙二醇峰浓度高达1059μg/ml,除由高渗造成的不良反应外,患者尚可出现呼吸、心跳停止。此后Keiner报告,5名患者接受含有丙二醇静脉药物治疗时,35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6~711μg/ml和11~599μg/ml,由于丙二醇的代谢,病员出现了乳酸性酸中毒。由此可见,作为辅料与溶剂,丙二醇具有潜在的危险性,可产生高渗透压、乳酸性酸中毒、中枢神经系统抑制、溶血、局部静脉炎以及呼吸、心脏毒性反应,其安全性令人堪忧。

不同硝酸酯静脉注射液中丙二醇的含量比较

目前临床上广泛应用的含丙二醇的静脉药物制剂非常多,其中包含了硝酸酯类药物。硝酸酯类药物为冠心病的基本治疗用药,常用的有硝酸甘油(nitroglycerin)、硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate ISDN)和单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate ISMN)。硝酸酯类药物通过扩张容量血管,降低心脏前负荷,同时扩张冠状动脉以改善心肌供氧。硝酸酯的静脉注射液主要用于不稳定型心绞痛,急性心肌梗死及急性左心衰等疾病的治疗。但是,由于硝酸酯类药物的脂溶性与不稳定性,为将其制成供静脉注射用剂型,常需加入一定量丙二醇作为助溶剂与稳定剂,对病人的健康有潜在危害。

国内段更利等于2002年报告了目前临床上广泛应用的德国许瓦兹制药集团生产的硝酸异山梨酯(异舒吉,A)及其他药厂生产的硝酸异山梨酯(B)和5-单硝异山梨酯(C)三种硝酸酯静脉注射用剂型的质量分析,分别采用高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)及渗透压摩尔浓度测定法等对这3种注射液进行质量检定。

结果显示,虽然三品牌四个批号一般项目考察均合格(见表1),但渗透压测定结果却有显著差异,结果见表2和图1。德国许瓦兹制药集团异舒吉针剂的原液渗透压为289±1mmol/L,与标准氯化钠注射液渗透压286mmol/L几乎相等。因为与体液渗透压几乎一致,故异舒吉针剂可在紧急情况下直接静脉给药而无需稀释(详见说明书),而另两种产品原液渗透压均>2000mmol/L,在稀释10倍之后,渗透压仍高达500mmol/L。

此外作者进一步采用气相色谱-质谱联用对三种常用注射液进行了制剂组份研究,结果显示,异舒吉针剂中不含丙二醇及其他助溶剂,另两种产品由于工艺所限,在其生产过程中使用了丙二醇作为助溶剂(见图2),且以高效液相色谱法进行含量测定显示,在成品中丙二醇的残留量分别高达23%~28%、17%~23%(kg/L)(见表3),由此造成此两种产品高渗透压及静脉炎等众多不良反应,且此组份在产品说明书中未予标明,这就给临床应用此两种产品带来了困难与一定潜在风险,特别是对已有肝、肾功能损害(减退)以及醇和醛脱氢酶减少的患者,更易造成严重不良反应与后果。

综上所述,药物制剂中辅料和溶剂的组成及成品中残留含量对于临床用药安全性至关重要,在齐齐哈尔第二制药有限公司亮菌甲素事件后更应引起我们的重视。作为冠心病治疗的基础用药,硝酸酯类药物质量问题也越来越受到重视,广大临床医师和药师在选择与应用不同产品时应予以严格审查并充分比较不同产品组方成分,在保证临床用药有效性的同时确保其安全性。