骨再生研究期待更多新技术的运用

再生医学在短时间内的迅速发展与现代医学研究中的多种创新手段和新技术的应用密不可分，上海交通大学医学院附属第九人民医院戴克戎院士在日前举行的以“再生医学”为主题的香山科学会议上，介绍了当前骨再生研究中的几种新技术。

纳米技术主要用于骨仿生材料制作等

戴克戎院士介绍说，多年来，人们对再生医学的研究主要集中在器官、组织水平，最多到细胞水平，而纳米技术的出现和应用使科学家得以在分子水平观察、干扰、模拟组织再生。其中，纳米机器人技术，纳米生物材料制作、修饰，纳米控释及基因载体技术，纳米探针技术等已经或将要服务于组织再生研究。当物质结构小至纳米水平时，其理化和生物学特性就会发生显著变化。目前，纳米技术在骨再生研究中的应用主要集中在骨仿生材料制作和内植物表面涂层修饰两个方面。

纳米骨材料包括：单一纳米骨材料和复合纳米骨材料。单一纳米骨材料中最常见的是纳米陶瓷，用于制备纳米陶瓷的材料主要包括：纳米羟基磷灰石、纳米氧化铝和纳米磷酸三钙等。但骨基质并非单一的无机物，而是无机物和有机物形成的混合物，因此，许多学者正致力于复合材料的研究。

传统的复合材料是将无机成分与有机成分通过掺混、研磨后在一定温度、压力条件下溶混压制而成的。与天然骨基质相比，其存在分散不均匀，无机物与有机物之间缺乏足够的作用力等缺陷。因此，模拟自然骨发生过程制作仿生材料可能会成为新的发展方向。其中生物矿化模拟概念的引入，为复合材料的研究提供了新方向，如何在自组装材料上有序地复合其他肽序列，以特异性结合骨髓细胞并诱导其成骨分化，将是未来研究的重点之一。

通过内植物表面纳米化促进周围骨再生，是纳米技术在骨科应用的另一领域。目前，研究中的纳米化涂层材料主要包括陶瓷、聚合物及金属等。研究证明，当人工植入物表面光滑时容易与周围骨组织之间形成纤维膜，进而影响骨组织的长入。如果在植入物表面被覆纳米涂层，则可避免纤维膜的形成，增加周围骨组织的长入，同时阻止或降低金属离子的释放，并改变植入物表面的弹性模量。纳米化涂层还可促进成骨细胞的黏附、增殖及成骨活性。但需要解决纳米涂层与金属基结合不够牢固、容易脱落等方面的问题。

运用计算机辅助技术改善组织工程支架的各种性能

组织再生的重要因素包括组织支架结构的可塑形性及其和种子细胞之间的生物反应性。构建支架的基本元素包括纤维、膜及其所形成的孔隙，它们可以按照随机或周期性原则被排列，也可以按照工程学方法被重复制作。人们一直致力于优化三维组织支架的结构及营养条件的研究，并在生物材料研发，体内组织整合和功能的优化，以及支架的设计、合成和制作等方面取得了显著进步。

戴尅戎院士说，计算机辅助组织工程(CATE)是计算机辅助技术在组织再生领域应用的产物，通过计算机辅助可以进行复杂组织支架的建模、设计和制造，使很多用于改善替代材料力学及生物学性能的新方法得以实施。其核心就是在计算机的辅助下建立一个可以体现相关组织生物学、生物力学及生物化学信息的组织模型。生物学家和工程师可以通过这种模型合作设计、制作组织支架。

CATE主要分三个方面：计算机辅助组织建模；计算机辅助组织信息采集、分析；计算机辅助组织支架设计、制造。通过使用CATE，可以帮助研究人员探索许多新的设计、制作方法，以改善组织工程支架的各种性能。对于结构复杂的骨组织支架，在设计时一是要考虑生物学及生物力学两方面的性能，如支架的孔隙率、孔径及孔隙间的相通性，这是细胞生长及周围骨组织长入的前提；二是要考虑负重部位支架的力学强度、降解速度，以保证在负重的同时，伴随新骨的长入支架可以同步降解。因此，无论是从生物学还是从力学角度，支架的制作都是一个非常复杂的过程，应尽可能模仿天然骨结构来制作。

目前，上海交通大学医学院附属第九人民医院的研究人员运用计算机辅助技术进行了复杂骨结构的重建，包括骨盆重建、股骨近端重建等。现在正尝试将这一技术运用到组织再生支架的制作中，以期随着生物材料制作和生物反应器等外部培养环境的发展，制作出更符合人体解剖生理的大块仿生骨。

基因修饰技术在骨再生中更具优势

基因修饰技术在骨再生的应用中有其独特的优势。首先，骨组织形成过程和胞外基质结构较其他组织相对简单，因此，在干细胞存在的环境中，单一的生长因子即可诱导再生新的骨组织；其次，骨组织对某些生长因子特异性敏感，目前证实多种蛋白质可以直接诱导或促进骨组织再生；第三，基因修饰后的干细胞，不仅在局部分泌目的蛋白，而且自身在目的蛋白的作用下可向成骨细胞方向分化，从而参与组织修复过程。另外，骨组织周围有骨膜、肌肉及深筋膜等软组织包绕，可形成较为密闭的封套，有利于基因载体的固定。

戴尅戎院士介绍说，基因修饰的方式主要有两种：一是直接体内法，是将目的基因加以修饰或包裹后直接注射或与基质材料复合后，植入到体内的适当部位，转染周围细胞群而获得有效表达，以达到治疗目的。另一是间接体内法，是将目的基因导入体外扩增培养的靶细胞，然后将靶细胞直接注入或与材料复合回植入体内发挥效用。两种方法各有利弊，目前在骨再生领域应用较多也较成熟的是间接法，直接法特别是复合基质材料的局部基因释放载体技术也为许多学者所研究。但基因修饰技术的安全性问题，免疫学、药代动力学等诸多方面的问题尚有待解决。

戴尅戎院士最后说，新学科的发展离不开对新技术的吸纳。这个过程中不仅要敢于尝试新技术，还要善于运用新技术，应该认识到它是创新的源泉，是发展的动力。哪怕在尝试运用中失败了，我们也可以告诉后来者：“此路不通，请绕行。”