发展载药静脉乳解决静脉给药难题

近年来，静脉脂肪乳作为静脉用脂溶性药物的载体越来越受到关注。日前在山东省烟台市召开的世界中医药联合会中药与天然药物新型制剂国际研讨会上，来自四川大学华西药学院的侯世祥教授指出，随着注射用原料、制备工艺、释药机制、体内动力学和药效学等研究的逐渐深入，目前静脉脂肪乳粒径、灭菌、稳定性三大问题已基本得到解决，从而为其工业化生产和临床应用创造了良好条件。

据了解，目前临床上使用的难溶性药物注射剂多采用增溶、潜溶、助溶、成盐等增加药物溶解度的方法，但受到诸多限制。如高浓度潜溶剂会导致局部注射疼痛，而用其他静脉注射液稀释有产生药物沉淀的可能；注射速度过快，药物会在血管中沉淀。例如地西泮注射剂中的溶剂为丙二醇/乙醇(40％誜10％)，沉淀问题严重，临床上常引起血栓性静脉炎。因此，寻找安全而又能充分发挥注射用难溶性药物药效的载体十分必要，而静脉脂肪乳以其优良的性能成为极具发展前景的注射用载体。

为制备工艺支招

据侯世祥教授介绍，静脉脂肪乳是将注射用大豆油经注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的灭菌水包油乳状液体。作为肠外营养(PN)的主要组成物质之一,其已有近40年的应用历史。代表性的静脉脂肪乳注射液的处方有瑞典KabiVitrum公司生产的Intralipid的处方，即精制大豆油100克，精制蛋黄卵磷脂12克，药用甘油22.5克，加注射用水至1000毫升。

据了解，脂肪乳注射液目前均用二步高压乳匀机制备。在制备过程中，首先将油水相混合制备乳剂的液体或先制成乳滴较大的初乳，再在高压乳匀机的高压泵作用下使其强行高速通过匀化阀的狭缝，从而被高速剪切力匀化。影响乳粒大小的工艺条件主要是初乳的制备方法、高压匀化的压力及次数、高压匀化时乳液的温度等。

侯世祥教授对此强调，在制备中，如药物或其他成分易于氧化，则制备的各步都应在氮气下进行。灭菌时最好采用旋转式灭菌柜进行高压灭菌，以避免乳剂受热不均匀而造成乳粒破裂。若药物脂溶性强，如蒿甲醚、异丙酚、醋酸地塞米松静注乳剂等，制备时应将药物溶解在油相中；若药物水溶性强，可将药物溶于水相。

葫芦素具有较强的疏水性，目前只有片剂用于临床。记者了解到，侯世祥教授等采用高压乳匀法制备了葫芦素静注乳剂。即将葫芦素溶于大豆油中作为油相；将大豆磷脂与甘油的水溶液在通氮气下搅拌，作为水相；将油相加入70℃保温的水相中，继续搅拌，形成初乳；将初乳在15000Psi的乳匀压力下，于高压乳匀机中乳匀3次；将收集的乳液在氮气流保护下冷却至室温，用NaOH调节pH值后分装、熔封、灭菌，即得。所得乳剂粒径适宜，粒度均匀，性质稳定，适合静脉注射。

解析质量控制关键

载药静脉脂肪乳的粒径大小及分布不仅影响使用的安全性，而且影响药物在体内的分布。《中国药典》2005年版规定，静脉乳分散球粒大小绝大多数（90％）应在1微米以下，不得有＞5微米的球粒。粒径测定方法，美国药典（USP）2000版规定，可采用光子相关光谱法（PCS）、电子感应区带法（ESZ）、光遮蔽法（LO）及光衍射法（LD）中的任何一种来测定，只要所选方法准确度、重复性、耐用性符合要求。

据了解，侯世祥教授曾采用马尔文激光衍射粒径分析仪测定葫芦素静注脂肪乳的粒径，并采用体积比粒径来评价，因为其较数量比粒径更能准确地反映出最大粒径，更能真实地反映粒径分布。此外，测定乳滴粒径的方法还有显微镜法、透射电镜(TEM)法、扫描电镜（SEM）法、TEM冷冻破碎法、Coulter计数仪法、细胞计数仪法、光子相关光度法、激光测定法。

据侯世祥教授介绍，粒子表面荷同性电荷，不易聚集，从而使体系趋于稳定，即乳剂如有绝对值较高的zeta电势则较稳定。zeta电势来源于组成乳滴膜的物质的离解，如磷脂的离解使乳滴带负电。一般卵磷脂中含的某些磷脂的电离明显地受介质pH值的影响，因此，介质的pH值会影响zeta电势。如国内研究人员韩继洪等制得替加氟（呋喃氟尿嘧啶）脂肪乳，测得乳滴带负电荷，且zeta电势绝对值随乳剂浓度增大而升高，至乳剂达20克/升后，不再改变（-34.3毫伏）。

侯世祥介绍，将空白乳剂在流通蒸汽（121℃）中灭菌15分钟后，乳剂酸值由0.247增至0.348，pH值由8.0降至7.2，表明灭菌后有游离脂肪酸形成，这可能是灭菌时加速了油相及乳化剂蛋黄磷脂的水解；若在灭菌前将载药静脉乳pH值调至7~9，不仅可提高其zeta电势，增加热稳定性，而且可减少甘油三酯及磷脂的水解，使灭菌后pH值在6~8的生理适应范围内。

注射乳剂黏度（黏滞系数η）关系到制剂的通针性、稳定性等。黏度太小，粒子易聚沉，体系趋于不稳定；黏度太大，则通针性不好，注射时不方便。国内研究人员在26℃±1℃的条件下测定了用三种不同批号乳化剂所制备的异丙酚静注乳剂的流变曲线及黏滞系数，证明异丙酚静注乳剂是牛顿流体，黏度适宜，注射时通针性较好。

侯世祥教授还强调，载药静脉乳必须是等渗的，即与血浆渗透压(相当于0.9％的NaCl溶液的渗透压)相等，否则会产生溶血或红细胞萎缩现象。除载带药物的含量应符合要求外,游离脂肪酸、甘油、磷脂、甘油三酯等的含量也应符合要求。